Adattamento cinematografico dell'omonima serie di videogiochi. Nathan Drake, un giovane cacciatore di tesori discendente di Sir. Francis Drake, è alla ricerca del fratello maggiore Sam. Nath è convinto che il fratello non sia scomparso, crede invece che sia disperso in un posto remoto non segnato su alcuna mappa terrestre. Il giovane, durante la sua disperata ricerca, incontra Victor Sullivan (detto Sully) che diventerà il suo mentore. Sully, una volta capita la storia di Nate, sostiene che suo fratello si trovi su un'isola deserta, dove si dice sia custodito il mitico tesoro di Ferdinando Magellano, perduto da 500 anni e diventato la fortuna più cercata del mondo. Convinti che il ritrovamento dell'oro di Magellano sia collegato al ritrovamento di Sam, i due si mettono in viaggio. Come ogni caccia al tesoro che si rispetti, Nate e Sully non sono i soli sulle tracce della fortuna perduta. Un'avventura in giro per il mondo che li metterà a dura prova. Riusciranno a portare a termine la loro missione?