Domenica 25 Settembre 2011

Fusione mitocondriale
e la vita dei neuroni

La fusione mitocondriale allunga la vita dei neuroni Fissione e fusione, non nelle centrali nucleari, ma all'interno dei mitocondri. Protagonista questa volta non è l'atomo, ma un gruppo di proteine capaci di tracciare forma e funzioni di questi organelli, che sono le centrali energetiche delle cellule. I ricercatori dell'Università dell'Iowa hanno dimostrato che l'equilibrio dinamico tra chinasi e fosfatasi, le principali proteine che partecipano alle reazioni di fissione e di fusione mitocondriali, ha un ruolo importante nella protezione dei neuroni da insulti di diversa origine.

Lo studio, pubblicato su PLoS Biology, ha permesso di identificare il fattore neuroprotettivo e stabilizzante i mitocondri nella proteina A kinase anchoring protein 1 (AKAP1), localizzata sulla membrana esterna di questi piccoli organelli cellulari. «Questa proteina strutturale è una sorta di adattatore multifunzionale in grado di posizionare gli enzimi e le proteine mitocondriali nell'esatto sito d'azione – ha spiegato Stefan Strack, coordinatore del progetto -. Il nostro studio ha evidenziato che AKAP1, grazie ai numerosi siti di legame per la protein kinase A (PKA), dirige la formazione del complesso AKAP1/PKA sulla membrana mitocondriale esterna e induce la fosforilazione della proteina dynamin-related protein 1 (Drp1), l'enzima coinvolto nella scissione dei mitocondri, inattivandola».

La fosforilazione di Drp1 rallenta il turn over della proteina stessa dal citoplasma alla membrana esterna dei mitocondri, dove viene intrappolata, e blocca la frammentazione degli organelli favorendo un processo di fusione e di crescita e quindi la sopravvivenza neuronale, sia in vitro che in vivo.

La fissione e la fusione mitocondriali sono eventi opposti che regolano numerose funzioni cellulari, tra cui la produzione di energia sottoforma di molecole di ATP, l'omeostasi del calcio e dei radicali liberi, la trasmissione del genoma mitocondriale per via materna. La frammentazione o fissione dei mitocondri è necessaria per il trasporto degli organelli nelle sinapsi, ma nel contempo è la tappa iniziale dei processi di apoptosi in diversi tipi di cellule, tra cui i neuroni.

Le reazioni di fissione e fusione sono catalizzate dalle proteine GTPasi, appartenenti alla famiglia della dinamina. In particolare, la fissione richiede la proteina Drp1, presente nel citoplasma e reclutata da un complesso di proteine di membrana che la veicolano sulla membrana esterna dei mitocondri, dove Drp1 ne coordina la divisione. La fusione è invece catalizzata da GTPasi residenti nello spazio tra la membrana interna ed esterna dei mitocondri.

L‘equilibrio tra questi eventi opposti appare cruciale soprattutto nei neuroni. «Il meccanismo d'azione identificato potrebbe suggerire nuove possibilità terapeutiche, in grado di favorire la fusione mitocondriale e quindi la sopravvivenza delle cellule neuronali e la protezione da insulti come quello ischemico», ha affermato Ronald Merrill, primo autore dello studio. I risultati mostrano che la formazione del complesso AKAP1/PKA svolge un ruolo essenziale nella prevenzione dell'insulto ischemico: il mancato ancoraggio della PKA alla membrana mitocondriale esterna consente l'attivazione della proteina Drp1 e quindi la frammentazione massiva dei mitocondri, caratteristica distintiva dell'evento ischemico a livello cerebrale.

Inoltre, il complesso AKAP1/PKA protegge i neuroni dagli stimoli pro-apoptotici, come hanno evidenziato i test di tossicità eseguiti con il rotenone, una molecola che blocca la catena di trasporto degli elettroni ed è considerata il modello chimico sperimentale della malattia di Parkinson. Infine, la proteina AKAP1, reclutando PKA, aumenta la sopravvivenza neuronale e la fusione dei mitocondri nei dendriti dei neuroni dell'ippocampo, sede degli scambi d'informazione tra la cellula pre-sinaptica e post-sinaptica.

Marina Ferrario

a.ceresoli

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