Farmaci “a misura di donna”: ora la ricerca può svoltare

Da tempo si sente parlare dell’importanza della medicina di genere anche per quanto riguarda lo studio dei farmaci. Ancora oggi però molte molecole vengono testate principalmente su modelli maschili. Nei giorni scorsi la Società Italiana di Farmacologia (Sif) ha richiamato l’attenzione della comunità scientifica sul tema. Quali i rischi per la popolazione femminile e quali gli scenari futuri anche grazie all’Intelligenza Artificiale predittiva? Ne abbiamo parlato con la professoressa Flavia Valtorta, prorettrice ai Rapporti internazionali e ordinaria di Farmacologia all’Università Vita-Salute San Raffaele, nonché group leader dell’Unità di Neuropsicofarmacologia dell’Irccs Ospedale San Raffaele.

Professoressa, la Sif ha recentemente pubblicato un nuovo Position Paper sull’European Journal of Pharmacology, che richiama l’attenzione della comunità scientifica sulla necessità di includere sistematicamente la variabile sesso nella ricerca biomedica. Da anni si parla di medicina di genere ma è vero che ancora oggi molti farmaci vengono testati principalmente sulla popolazione maschile? «La legge Lorenzin impone che la ricerca venga fatta anche sulla popolazione femminile, ma dobbiamo dire che le norme non sono sufficientemente dettagliate e sufficientemente severe per garantire che effettivamente ci sia una equità di dimostrazione dell’efficacia del farmaco. L’articolo citato, curato dalla Società Italiana di Farmacologia, voleva definire quali sono i fattori che vanno presi in considerazione perché effettivamente ci sia una ricerca che non sia un gender bias. Qualche esempio? Non basta inserire nella stessa sperimentazione clinica un numero uguale di maschi e di femmine se nella sperimentazione preclinica vengono selezionati animali di un solo sesso o cellule che vengono utilizzate per ridurre il numero di animali necessari. Le cellule hanno un sesso, ma non se ne tiene mai conto. Il profilo di espressione delle cellule, cioè le proteine strutturali che vengono sintetizzate, sono presenti in maniera diversa, ovvero con una diversa quantità relativa, nella cellula maschile piuttosto che nella cellula femminile. Questo causa un funzionamento diverso nella cellula stessa che potrebbe causare anche una efficacia differente del farmaco, ma questo aspetto non viene preso in considerazione. Citava gli animali? Alcuni mangimi che vengono dati agli animali arruolati nella sperimentazione spesso contengono soia che a sua volta contiene estrogeni naturali (fitoestrogeni) che possono, ad esempio, influenzare lo stato ormonale dei topolini femmine e quindi causare delle differenze di cui non si tiene poi conto. Il lavoro della Sif auspica così l’introduzione di una legislazione più severa e più dettagliata che richiede proprio che vengano seguite queste linee guida».

Anche il genere del ricercatore può essere confondente? «Si, prendiamo ad esempio una ricerca sull’uomo per testare l’efficacia di un antidolorifico. Per valutare il dolore si usano delle scale semi quantitative, ovvero si chiede alla persona su una scala da 1 a 10 quanto è il suo dolore. Si è visto che pazienti uomini tendono a negare il dolore davanti a una sperimentatrice donna. Parlando di animali, invece, i roditori hanno una reazione di stress all’odore del maschio uomo. Quindi durante la valutazione di un farmaco antiansia, per esempio, se un giorno lo sperimentatore è un uomo e il giorno dopo è una donna, si hanno delle risposte che possono confondere un po’ le idee, perché in un caso l’animale sarà più stressato che nell’altro».

Ma quali possono essere i rischi per le donne di una prevalenza di modelli maschili? «Le conseguenze possono essere diverse. Un farmaco che è stato sperimentato principalmente nell’uomo, nella donna potrebbe dare effetti collaterali che nell’uomo non sono stati visti o potrebbe darli a dosaggi inferiori perché potrebbe essere sbagliato il dosaggio stesso, oppure potrebbe essere inefficace. Le donne metabolizzano più lentamente la maggior parte dei farmaci, quindi, non è solo un aggiustamento per peso che va fatto, ma rispetto a tutto quello che succede al farmaco quando viene assunto nell’organismo».

C’è qualche farmaco di cui ci si è accorti negli ultimi anni che il dosaggio non era opportuno a fronte di una serie di situazioni, proprio perché era stato testato principalmente su una popolazione maschile? «I farmaci per il trattamento delle patologie cardiovascolari e la prevenzione cardiovascolare. L’acido acetilsalicilico a basso dosaggio solo da pochi anni vede una sperimentazione fatta anche sulla donna per cui un dosaggio più alto rispetto a quello idoneo per la popolazione femminile potrebbe non essere efficace o addirittura controproducente. In questo caso, inoltre, le differenze non riguardano solo il genere ma anche l’età, in sostanza il farmaco potrebbe andare bene su un paziente di 60 anni e non su uno di 80 in quanto va sempre considerato il rapporto rischio beneficio, perché è vero che riduce la possibilità di formazione di coaguli nelle arterie ma allo stesso tempo può favorire emorragia. Alcuni titoli che circolano anche sul web spesso spaventano i non addetti ai lavori che si preoccupano dei possibili rischi di farmaci testati magari solo su una coorte di popolazione».

Che messaggio possiamo dare ai lettori? «Oggi si cerca di essere garantisti per cui si cerca di evitare al massimo la possibilità di avere effetti collaterali gravi, quindi, tanti farmaci potenzialmente utili nelle terapie vengono in realtà fermati molto prima di arrivare al mercato perché potenzialmente tossici. La ricerca fino a vent’anni fa, invece, cercava di dimostrare l’efficacia di un farmaco e poi si valutava quanto fosse tossico. Ovviamente dobbiamo anche stabilire il tipo di farmaco perché, ad esempio, se parliamo di un antitumorale il livello di possibili effetti collaterali che si è disposti ad accettare è molto più alto rispetto a un farmaco per il quale c’è un’alternativa valida. Oggi un aiuto valido in questo senso arriva dall’intelligenza artificiale».

Come usate l’IA in questi casi? «Si identificano le caratteristiche della molecola e si analizzano per definire se ci sarà un metabolismo diverso da persona a persona, se è efficace, le varie tipologie di dosaggio e i possibili effetti collaterali. Questo non viene fatto solo per motivi etici ma, per quanto riguarda le aziende farmaceutiche, anche per motivi economici, perché un farmaco che mi dà la possibilità di avere una sottopopolazione di pazienti che ha effetti collaterali gravi è un farmaco che mi causerà anche dei problemi legali e quindi delle spese di risarcimento».

Parlavamo di parametri fondamentali per testare i farmaci ma anche in questo caso si deve tenere conto dei costi? «Dobbiamo comunque tenere presente che le riserve economiche per le sperimentazioni non sono illimitate ed è evidente che testare farmaci su più tipologie di popolazioni o di animali, di diverso genere e età, ha dei costi molto più alti rispetto a un numero ridotto. E’ chiaro così che si dovrà trovare un compromesso».